动脉自旋标记技术(Arterial spin labeling, ASL)是一种采用内源性标记物的磁共振灌注成像技术，能够进行脑血流(Cerebral blood flow，CBF)的无损评估^[1]。由于ASL的完全无创性，基于ASL的灌注测量已经越来越多地应用于神经疾病以及脑血管疾病的成像研究。根据不同的标记方法ASL可分为分连续式ASL(Continuous ASL，CASL)和脉冲式ASL(Pulsed ASL，PASL)，二者各有优缺点。CASL信噪比高，但需要额外的标记线圈；PASL无需额外硬件开销，但是信噪比较低。伪连续ASL(Pseudo-continuous ASL, pCASL)技术综合了CASL高信噪比和PASL高标记效能的优点，标记效率高，图像信噪比高，而且本身具有良好的可重复性。因此，pCASL技术临床和科研应用日趋广泛。

ASL技术通过脉冲标记动脉血，实现CBF的非侵入性评估。ASL的延迟时间表示的是标记后血液流至成像区域的时间间隔，是ASL成像的核心参数之一。对于不同个体，延迟时间因为个体间血液动力学不同，而具有不同的延迟过程。在临床应用中，为了简化扫描过程，并尽可能缩短扫描时间，通常选用固定的延迟时间。一般地，西门子和GE的ASL产品序列通常设定人脑的延迟时间为1 200 ms。该延迟时间对于正常人群具有比较好的实用性和通用性。但是，由于多数脑疾病伴有血流动力学改变，所以单延迟ASL无法优化个体最佳延迟时间，导致量化过程的误差。为此，多延迟ASL灌注MRI技术通过采用多个后标记延迟(Post-labeling delay，PLD)，拟合个体特有的灌注延迟曲线，可以获得较为准确的延迟时间用于ASL成像，从而保证所测血液动力学参数的准确性^[2-3]，克服了单延迟ASL的局限。

1 多延迟ASL成像的量化原理

多PLD方法对ASL的关键优势在于不仅能够获取动脉血流量，而且能够量化灌注关键参量：动脉通过时间(Arterial transit time，ATT)。ATT指动脉血从标记处到达成像所在的毛细血管的时间，是计算CBF的主要参数^[3]。单延迟ASL技术通过固定ATT来近似地计算CBF，从而导致CBF量化误差，多延迟ASL正好弥补了这一劣势。

在有关CBF的计算中，式(1)用于从单个PLD数据中量化CBF, 即

$ \begin{array}{l} \frac{{\Delta M}}{{{M_0}}} = \frac{{2\alpha f{T_{1a}}}}{\lambda }\left[{1-{\rm{exp}}\left( {-\tau {T_{1a}}} \right)} \right]{\rm{exp}}\left( { - \frac{{{\rm{PLD}}}}{{{T_{1a}}}}} \right)\\ \delta < {\rm{PLD}} \end{array} $

(1)

式中：δ为动脉通过时间；τ为标记的持续时间；T_1a为脑血流量；f为动脉血松弛时间；λ为组织血液水分的分配系数；ΔM为图像之间的信号变化；M₀为脑组织的平衡磁化。简化需要以下假设：

(1) ATT应小于PLD；

(2) 标记旋转保持在微血管系统内，不会进入组织隔室；

(3) 没有静脉血流出。

多延迟ASL技术中，采用了多个延迟计算ATT，进而计算CBF，表达式如下

$ {D_{\rm{w}}} = \left[{\sum\limits_4^{i = 1} {{w_i}\Delta M\left( i \right)} } \right]/\left[{\sum\limits_4^{i = 1} {\Delta M\left( i \right)} } \right] $

(2)

$ f\left( i \right) = \frac{{\lambda \Delta M\left( i \right){\rm{ }}{R_{1a}}}}{{2\alpha {M_0}({\rm{exp}}(({\rm{min(}}\delta - {w_i}, 0) - \delta ){R_{1a}} - {\rm{exp}}( - (\tau + {w_i}){R_{1a}})}} $

(3)

式中：D_w为加权延迟；f(i)为每个PLD下的CBF值；R_1a为血液的纵向松弛率；α为标记效率；w_i为后标记延迟时间。最终的CBF结果为每个PLD状态下估计的CBF平均值，如图 1所示。

2 多延迟ASL技术与CT和PET灌注成像技术的对比

正电子发射型计算机断层显像技术(Positron emission computed tomography, PET)技术是灌注成像技术的金标准，然而受制于昂贵的费用和电离辐射，临床应用较少。电子计算机断层扫描技术(Computed tomography, CT)灌注技术虽然临床应用广泛，但是其仍然具有电离辐射，无法短时间内重复测量。多延迟ASL技术具有无损的优点，适合作为脑血管疾病患者的脑血管长期反复评估技术^[4]。在烟雾病CT灌注与多延迟ASL的双模态成像研究中，对比结果显示ASL灌注结果与CT灌注数据之间具有相关性。通过将烟雾病患者的延迟ATT纳入CBF计算，多延迟ASL可以提高CBF的量化参数。对于烟雾病来说，采用4个PLD计算的ASL-CBF比使用CT灌注作为参考标准的2 s单次PLD获得的ASL-CBF更准确^[5]，因为计算出的CBF是4个延迟时ATT调整后CBF的平均值，与相同扫描时间的单次延迟pCASL扫描相比，信噪比的损失更小。与CT灌注相比，ASL完全没有辐射和外源性造影剂，因此可以应用于儿童和患有肾功能不全、甲状腺功能亢进症或碘化对比过敏的患者^[6]。因多延迟ASL的安全性和可操作性，更容易得到患者和放射科医师的接受。

基于O¹⁵水的PET灌注成像技术，是测量CBF的金标准^[7]。ASL和PET具有数据采集技术上的差异，同时两者在CBF的测量上有一定关联^[8]。在PET数据的采集过程中，动态PET采集放射性衰减血液数据需要被校正到每次扫描的起始点，CBF图像从动态PET数据和动脉输入功能计算得到。在O¹⁵水中使用0.9的分配系数进行CBF计算^[9]。虽然PET对临床监测和治疗具有重要作用，但是考虑到PET成本和电离辐射的局限性，ASL技术可能成为烟雾病血液动力学的替代方法。Bokkers等^[10]对动脉闭塞患者观察ASL-MRI与O¹⁵水PET扫描的差异表现，发现多个延迟时间的ASL-MRI能够识别出颈内动脉闭塞患者具有低CBF的脑区域，ASL与PET测量的脑血流量具有较强的相关性，如图 2所示。

3 多延迟ASL技术的临床研究及科研前景分析

多延迟ASL已在临床上有效运用，并突破了部分技术上的瓶颈。Tetsuya等人^[11]采用多延迟ASL技术，研究急性缺血性脑卒中病人的脑灌注改变。然而，多延迟ASL技术在临床应用中经常受制于扫描时间过长的问题，所以通过组合单次3D GRASE(梯度自旋回波)、背景抑制以及pCASL技术，可以改进ASL图像序列的时间稳定性，在相对较短时间内实现了CBF和ATT的同时测量。

缺血性卒中或短暂性脑缺血发作以及颈动脉闭塞患者，每年有5%~6%的发生中风的风险。具有延迟补偿的pCASL技术可适用于慢性闭塞性脑血管疾病的预测。该技术即使在改变血液动力学状态下，也可以在延迟补偿后较精确地测量CBF，能够提前鉴别出缺血性卒中。针对大脑中动脉血管区域患有症状性动脉闭塞的患者，多延迟ASL-MRI测量可用于描绘存在灌注不足的区域。

此外，多延迟pCASL已在临床上实现动态灌注图像评估脑旁路流量^[12]。ASL局部血管内信号和低组织灌注特征的延迟动脉转运效应可以表现侧支灌注的状态。迄今为止，延迟传播效应的鉴定和侧支灌注的推断主要是基于在单个PLD中(通常在1.5~2 s之间)获得的ASL图像。多延迟pCASL技术能够通过动态灌注图像系列提供烟雾病患者旁路流动的可视化，以及进行侧支灌注定量评估。在未来的临床研究中，除了平均CBF和ATT之外，还建议在多个PLD中检查动态灌注图像序列。

Dong等人^[8]采用多延迟pCASL技术在健康志愿者中评估肾灌注和ATT的可行性、重现性和变化特征。在4个不同的后标记延迟点(0.5, 1.0, 1.5和2.0 s)计算ATT和校正ATT的肾血流量，并对每个肾脏和受试者进行评估。通过使用类内相关性和Bland-Altman图来评估pCASL技术的重现性，得出pCASL是测量肾皮质灌注可行性和可重复性的有效方法。利用该技术得出肾皮质和髓质的ATT具有较弱的再现性和明显的变异性。Mezue等人^[13]采用多延迟pCASL技术，研究了正常人静息状态下脑灌注相关参数CBF和ATT, 使参数的测量具有高灵敏度和重复性。根据这些特征初步分析表明，未来可以进一步优化基于解剖学的PLD选择与研究。这种技术不仅稳健可靠，对ASL技术也将是一个越来越普遍的新型应用。PLD方法提供了更多的实验灵活性，所以这种方法将是临床诊断和新型药物开发的强有力的工具^[14]。

4 结束语

ASL技术问世20余年来，其无创性的优点及其相关科研技术的进步，使得ASL技术已经逐渐应用于临床。采用延迟补偿的pCASL对CBF的定量分析可行且准确度较高；即使在改变的血液动力学状态下，pCASL也可以采用多PLD测量方法运用于慢性闭塞性脑血管病患者。多延迟ASL技术对于痴呆症、血管疾病和各种精神疾病的预防以及治疗具有巨大的潜力。但是，该技术也有一定的局限性，多个PLD会明显延长扫描时间，同时需要计算才能得到重要的血液动力学参数，而且计算标准的不同和外界因素的干扰对结果都有影响，在以后的研究中需引起重视。